目前，对于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在接受奥希替尼一线治疗时，如果出现因MET扩增而导致的耐药性，那么患者的治疗选择会变得相对有限，因此，对能够克服MET扩增导致靶向治疗耐药的探索一直是研究的热点。

　　2024年8月2日，广东省人民医院吴一龙教授作为第一作者并与韩国首尔大学Tae Min Kim教授作为共同通讯作者在权威医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology，IF=41.6）杂志在线发表题为“Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial”的研究论文。该研究提示，对于存在MET扩增并对靶向治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，高选择性MET抑制剂特泊替尼联合奥希替尼表现出良好的疗效和可接受的安全性，这种口服靶向治疗方案具有替代化疗的潜力，值得进一步研究。

　　研究背景

　　在EGFR突变的NSCLC患者中，MET扩增是对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药的最常见的次要驱动因素。在EGFR TKIs耐药的EGFR突变NSCLC中，MET扩增的报道发生率各不相同，根据检测方法和定义的不同，估计在10%到66%之间。与前几代EGFR-TKIs相比，MET扩增在奥希替尼治疗中相对更为常见。在EGFR-TKI治疗后，临床实践指南建议检测耐药机制，以指导后续治疗。目前为止，EGFR TKI失败后的治疗仍然是铂基化疗。而同时抑制MET和EGFR可能为哪些在EGFR-TKIs治疗后出现MET扩增的EGFR突变NSCLC患者提供治疗优势。

　　特泊替尼（Tepotinib）作为一种高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI），其被批准用于治疗晚期或转移性MET外显子14（METex14）跳跃突变的NSCLC，并被推荐作为具有高水平de-novo MET扩增的NSCLC的治疗选择。由于其高选择性，特泊替尼显示出低脱靶毒性风险，可与EGFR TKIs联合使用临床前和临床研究均支持特泊替尼联合EGFR TKIs治疗EGFR突变、Met扩增的NSCLC。

　　研究简介

　　INSIGHT 2试验是一项开放标签、II期、全球多中心临床试验，纳入了128例经FISH检测或二代测序存在MET扩增的、晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者并接受奥希替尼联合特泊替尼联合治疗，联合用药方案为口服500 mg特泊替尼+80 mg奥希替尼，每日一次。

　　主要研究终点为客观缓解率（ORR），在经FISH检测确认MET扩增、接受联合治疗且随访至少9个月（中位随访时间12.7个月）的98例患者中进行评估，确认的ORR为50.0%（95% CI 39.7–60.3），均为部分缓解，没有患者达到完全缓解，中位缓解持续时间为8.5个月（95% CI 6.1~NE），77例患者（79%）观察到不同程度的肿瘤缩小，13例患者（13%）疾病稳定至少6周；

　　不同MET扩增特点亚组的ORR基本保持一致。其中，MET基因拷贝数≥10的患者和MET/CEP7比值≥2的患者ORR高于平均水平，分别为56.6%和56.3%。

　　生存获益方面，截至数据统计，中位无进展生存（PFS）期为5.6个月，治疗6个月和9个月时的PFS率分别为48%和30%；中位总生存（OS）期为17.8个月，治疗6个月和9个月时的OS率分别为81%和71%。

　　安全性方面，在全部128例接受联合治疗患者中，最常见的与治疗相关的3级或更严重的不良事件是外周水肿（5%）、食欲下降（4%）、心电图QT间期延长（4%）和肺炎（3%）。16例（13%）患者报告了严重的治疗相关不良事件。研究者评估了4例（3%）患者的死亡可能与任一试验药物相关，原因包括肺炎（2%）、血小板计数减少（1%）、呼吸衰竭（1%）和呼吸困难（1%）。综合来看，特泊替尼和奥希替尼的口服联合方案显示出可控的安全性。

　　研究意义

　　INSIGHT 2试验是首个全面报告在第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗失败后、MET扩增驱动的耐药性NSCLC患者中，MET-TKI特泊替尼与奥希替尼联合使用的II期试验。研究结果显示，该联合疗法在这类患者中展现了显著的抗肿瘤活性，且安全性良好。

　　这一发现为EGFR突变型NSCLC伴MET扩增且对奥希替尼产生耐药性的患者提供了一种潜在的、非化疗的口服靶向治疗选择。同时为后续更大规模、随机对照的III期临床试验提供了重要依据。未来的研究应进一步验证这一联合疗法的长期疗效和安全性在线官网配资，并探索其在不同患者亚群中的表现，以期为更多患者带来治疗获益。